Обе мРНК-вакцины, доступные в США, высокоэффективны против тяжелой формы COVID-19, но недавние исследования показывают, что вакцина Moderna вызывает более сильный иммунный ответ и может лучше предотвращать прорывные инфекции, сообщает журнал The Scientist.
Исследования, опубликованные в последние недели, показывают преимущество вакцины Moderna с точки зрения долгосрочной защиты. В многочисленных независимых исследованиях у людей, вакцинированных Pfizer / BioNTech, были обнаружены значительно более низкие уровни антител и больше инфекций, вызываемых вакцинацией. Это можно объяснить множеством незначительных различий между самими вакцинами: их разными дозировками, интервалами между двумя дозами или составом липидных наночастиц, используемых в каждой из них. На данный момент все возможности остаются открытыми.
Иммунолог из Института иммунологии Ла-Холья в Калифорнии Алессандро Сетте заявил, что сравнивая вакцины и исследуя основы их различий, «мы собираемся многое узнать с точки зрения оптимальных стратегий вакцинации».
Он также добавил, что, возможно, не будет одного явного победителя. «Некоторые платформы могут иметь некоторое преимущество с точки зрения скорости реакции, другие могут иметь преимущество в том, насколько надежна или сильна реакция», — говорит он.
Прорывные инфекции: преимущество Moderna
Внешне вакцины очень похожи. Оба состоят из липидных наночастиц, заполненных мРНК. Когда эти мРНК попадают в клетки, клетки начинают продуцировать неинфекционные вирусные шиповые белки, которые они кодируют, которые затем запускают иммунный ответ, обучающую иммунную систему распознавать шипастую внешность вируса, чтобы он мог быстро запустить защиту от вируса.
И поначалу казалось, что это сходство распространяется на эффективность каждой вакцины. Ранние результаты показали, что вакцины на основе мРНК Pfizer / BioNTech и Moderna превосходно предотвращают COVID-19 — результаты клинических испытаний фазы 3, в которых участники наблюдались в течение двух месяцев после того, как они получили вторую прививку, продемонстрировали эффективность 95% для Pfizer / BioNTech и 94,5% для Moderna. В США около 100 млн человек были полностью вакцинированы Pfizer / BioNTech и около 68 млн — Moderna.
Но более свежие данные начали указывать на расхождение в производительности. Например, в препринте medRxiv, впервые опубликованном 8 августа, сообщается о значительно меньшем количестве прорывных инфекций среди реципиентов вакцины Moderna, чем в аналогичной группе участников, получавших вакцины Pfizer / BioNTech.
⇳
В исследовании были проанализированы данные людей, прошедших ПЦР-тестирование SARS-CoV-2 в системе здравоохранения Mayo Clinic в Миннесоте с января по июль 2021 года. В пределах доступной популяции они подобрали пациентов аналогичного возраста, того же пола, расы, этнической принадлежности, SARS- историей тестирования на CoV-2 и датой вакцинации (если применимо) из трех разных групп: вакцинированные Moderna, группы Pfizer / BioNTech и непривитые. В результате этого сопоставления были сформированы группы от 21 тыс. до 25 тыс. человек для каждой из трех категорий вакцинации.
Затем команда оценила, как мРНК-вакцины защищают людей от COVID-19, и обнаружила, что, в то время как положительные результаты теста на SARS-CoV-2 были редкими среди вакцинированных по сравнению с невакцинированной группой (38 инфекций у тех, кто получил вакцину Moderna, 72 для Pfizer / BioNTech’s и 321 среди непривитых), в когорте Moderna их было значительно меньше.
Расчетная эффективность Moderna в предотвращении инфекций составила 86% по сравнению с 76% в Pfizer / BioNTech, и когда они распространили данные на четыре других штата США, они увидели аналогичную тенденцию: цифры в целом показали двукратное снижение риска прорывных инфекций, связанное с вакциной Moderna, по сравнению с вакциной Pfizer / BioNTech.
Интересно, что эффективность вакцины против инфекции заметно снизилась в июле для обеих вакцин, но более явно для Pfizer / BioNTech’s. Неясно, было ли это связано с преобладанием варианта «Дельта» или с уменьшением количества антител после вакцинации, хотя когорты были сопоставлены в отношении сроков вакцинации, анализы для оценки эффективности с течением времени не проводились.
Вице-президент по научным исследованиям компании по искусственному интеллекту и соавтор статьи А.Дж. Венкатакришнан, говорит, что эти результаты нацелены на то, чтобы «спровоцировать будущие исследования по изучению долговечности вакцин… а также понять на клиническом уровне, насколько эти вакцины защищают от конкретных вариантов».
В то время как различия в прорывных инфекциях, основанные на тестах SARS-CoV-2, были очевидны в их результатах, Венкатакришнан и его коллеги не наблюдали каких-либо значительных различий в тяжести заболевания (на основе таких переменных, как госпитализация и смерть) между пациентами, вакцинированными любой мРНК-вакциной.
Исследование 324 тыс. 033 случая SARS-коронавирус-2 инфекции в обществе в Онтарио, Канада, также не удалось найти существенных различий тяжелых исходов заболевания между группами полностью вакцинированных либо вакцинированных одной дозой независимо от марки, показали эффективность 98% против госпитализации или смерти.
Однако недавние отчеты Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) предполагают, что вакцина Moderna также может быть более эффективной для предотвращения госпитализации.
Расчетная эффективность вакцины в исследовании CDC, в котором участвовало почти 33 тыс. обращений за медицинской помощью в период с июня по август 2021 года.
В одном из отчетов CDC было рассмотрено 32 тыс. 867 обращений за медицинской помощью из больниц, отделений неотложной помощи и клиник неотложной помощи в девяти штатах США с июня по август 2021 года. Основываясь на этих данных, авторы оценили более высокую эффективность вакцины для Moderna (95%) по сравнению с Pfizer / BioNTech (80%) для предотвращения госпитализации и, аналогичным образом, для предотвращения встреч в отделениях неотложной помощи и клиниках (92% для Moderna и 77% для Pfizer / BioNTech).
В другом отчете CDC проанализировано 3 тыс. 689 случаев госпитализации COVID-19 в 18 штатах с марта по август 2021 года и оценена более высокая эффективность вакцины Moderna (93%) по сравнению с Pfizer / BioNTech (88%).
Еще одно исследование проанализировало тесты SARS-CoV-2 у пациентов, госпитализированных в больницу Йельского университета Нью-Хейвена с 23 марта по 1 июля 2021 года. В общей сложности 969 пациентов дали положительный результат, независимо от причины госпитализации, из них 14 были полностью вакцинированные пациенты, у которых развилось тяжелое или критическое заболевание — 13 в возрасте от 71 до 95 лет, получившие вакцину Pfizer / BioNTech, и одна 65-летняя женщина, вакцинированная прививками Moderna.
По словам врача Йельской школы медицины и соавтор исследования Хён Чуна, исследовательская группа не проводила статистических данных для сравнения этих цифр, поскольку у них не было точных сведений о том, как эти вакцины распределялись среди населения, посещающего больницу.
Он также выразил скептицизм по поводу того, что эти цифры проистекают из реальной разницы в эффективности между вакцинами, отметив, что многие факторы могут объяснить число тяжелых случаев 13:1, включая тот факт, что вакцина Pfizer / BioNTech получила одобрение для экстренного использования раньше, чем вакцина Moderna.
«Обе эти вакцины очень эффективны, это наша находка», — говорит он.
Эпидемиолог и врач-инфекционист из Медицинского города Эр-Рияд, Саудовская Аравия Имад Тлейджех, пишет в электронном письме The Scientist, что он не думает, что эти клинические исследования «убедительно доказывают» более высокую эффективность Moderna. Подобно Чуну, он говорит, что наблюдаемые различия могут быть обусловлены смешивающими факторами, например «характеристиками пациентов, стратегиями смягчения, циркулирующими вариантами, временем с момента приема вакцины и так далее». Он добавляет, что если эти исследования будут воспроизведены в разных условиях и получат аналогичные результаты, то «более вероятно, что это будет истинное наблюдение».
Иммунная активация: преимущество Moderna
Небольшие различия в поведении вакцины у привитых могут указывать на более устойчивый иммунный ответ на вакцину Moderna. Действительно, все больше исследований сравнивают вакцины путем измерения уровней антител, которые связываются с белком шипа вируса, у реципиентов, что коррелирует с уровнями нейтрализующих антител и защитой от инфекции SARS-CoV-2.
Например, весной 2021 года исследовательская группа в клинике на северо-востоке Бельгии решила измерить уровень антител у медицинских работников клиники после вакцинации. Врач из Университета Ziekenhuis Oost-Limburg Лайн Хейлен, принимавшая участие в этом исследовании, говорит, что главной мотивацией было посмотреть, есть ли у людей, у которых не развился иммунитет, чтобы, возможно, рассмотреть возможность повышения их иммунитета.
Изначально сравнение двух вакцин, полученных 1 тыс. 647 участниками, не было целью. Но их анализ, опубликованный 30 августа, действительно обнаружил различия в производительности между Moderna и Pfizer / BioNTech. Через шесть-десять недель после второй дозы у пациентов, получивших вакцину Moderna, были значительно более высокие концентрации антител против спайков.
Существенная разница сохранилась при сравнении либо только неинфицированных, либо ранее инфицированных пациентов, а также между разными возрастными группами. По словам Хейлен, ранее инфицированные представляют собой интересную когорту, потому что у них настолько высокий уровень антител, что разница между вакцинами на самом деле не имеет значения. И все же было удивительно видеть, что значение P было значительным. «Я этого не ожидала», — говорит она.
Самая сильная разница в показателях наблюдалась среди медицинских работников клиник старше 55 лет, ранее инфицированных или нет. По словам Хейлен, у тех, кто получал Moderna, было в 3,56 раза больше антител, чем у тех, кто получал Pfizer / BioNTech. Основываясь на этих выводах, она говорит, что дальнейшие исследования того, являются ли какие-либо различия в производительности клинически значимыми, были бы «очень интересными».
Другой недавно опубликованный анализ небольшой группы — 167 взрослых, связанных с Университетом Вирджинии — аналогичным образом показал, что различия в продукции антител были наиболее выражены у пожилых людей, при этом Moderna вызывал значительно более высокий иммунный ответ, особенно у людей старше 50.
Другие небольшие исследования также наблюдали значительно более высокие уровни антител после вакцинации Moderna по сравнению с Pfizer / BioNTech у лиц с более высоким риском тяжелого COVID-19, таких, как пациенты на гемодиализе и реципиенты трансплантата печени.
Исследование онкологических больных, помимо выявления более низких уровней антител, выявило меньшее количество CD4 + Т-клеток — иммунных клеток, которые организуют реакцию антител на инфекцию — в когорте вакцинированных Pfizer / BioNTech. Однако они не обнаружили каких-либо существенных различий между прививками Pfizer и Moderna с точки зрения ответа CD8 + Т-клеток — тех, которые убивают инфицированные клетки.
Хотя антитела нейтрализуют вирус и предотвращают заражение, объясняет Сетте, они не могут получить доступ к вирусу, когда он окажется внутри клеток. Вот где в игру вступают CD4 + и CD8 + Т-клетки. Они распознают инфицированные клетки, что может быть не так важно для предотвращения инфекций, как для их модуляции и уничтожения. Эти Т-клетки, вероятно, играют «ключевую роль в предотвращении тяжелых заболеваний и госпитализации», — говорит Сетте.
Таким образом, антитела — это еще не все, что связано с активацией иммунной системы, и потребуются дополнительные исследования по другим аспектам реакции на эти вакцины.
Если дальнейшие исследования подтвердят различия в ответе антител и защите между обеими мРНК-вакцинами, возникнет очевидный вопрос: что может ими управлять?
Вычислительный молекулярный биолог из Университета Оттавы Сюйхуа Ся, который ранее проанализировал дизайн обеих вакцин, говорит, что небольшие различия в последовательностях мРНК вряд ли объясняют эти потенциальные различия в эффективности, поскольку при переводе «они производят точно тот же белок».
«Безусловно, самая разительная разница — это (дозировка)», — говорит Сетте. Каждая доза вакцины Pfizer / BioNTech содержит 30 мкг мРНК, а каждая доза вакцины Moderna — 100 мкг.
Сетте выявил гипотезу, что возможно, более высокая доза клинически приводит к более устойчивому иммунному ответу и последующей защите.
По его словам, это «имеет большой смысл», особенно в свете того, что он и его коллеги обнаружили, когда сравнивали иммунный ответ на две разные дозы мРНК вакцины Moderna (25 мкг против 100 мкг). В то время как более низкая доза вызвала у людей хороший ответ — аналогичный тому, который был вызван реальной инфекцией SARS-CoV-2, — у тех, кто получил ее, были значительно более низкие уровни антител и меньше CD4 + Т-клеток через две недели после второй инъекции.
Интервал между первой и второй дозами — еще одна переменная, которая различается между двумя вакцинами: интервал между прививками составляет 21 день для Pfizer / BioNTech и 28 дней для Moderna. «Множественные обсервационные исследования показали, что более длительные интервалы времени между первичными и бустерными дозами связаны с более высокой эффективностью», — пишет Тлейдж.
Обе вакцины также отличаются жировыми пузырями, которые переносят мРНК внутри тела. В липидных наночастицах «могут быть некоторые различия в составе, которые, возможно, могут этому способствовать», — говорит Венкатакришнан.
По словам Ся, действительно, то, как мРНК в конечном итоге распределяется внутри тела, заслуживает дальнейшего внимания, но на данный момент нет реальных данных из экспериментов на людях, которые можно было бы использовать.
Есть также сбивающие с толку факторы, связанные с тем, как внедрялись вакцины. Например, как отметил Чун в клинических данных своей команды, тот факт, что вакцина Pfizer / BioNTech вышла первой, может быть фактором в ретроспективных исследованиях, поскольку это может означать временные или демографические различия между получателями.
Тлейджа пишет, что для того, чтобы провести ценное сравнение обеих вакцин, «золотой стандарт исследования» представляет собой прямое сравнительное рандомизированное исследование. Такой дизайн позволит избежать различных типов предубеждений и недоразумений».
Однако неясно, оправдано ли такое испытание на данный момент, поскольку обе вакцины уже намного превзошли первоначальные ожидания. В конце концов, первоначальная граница разрешения FDA для экстренного использования составляла 50% эффективности. Знание того, какая вакцина немного лучше, может оказаться полезным, «если у нас будет справедливое распределение вакцины во всем мире и у нас есть возможность выбирать, какую из них лучше всего использовать», — добавляет Тлейдж.
К сожалению, он говорит, что «мы далеки от этого». Чун соглашается, добавляя, что конечной целью остается «доставить эти вакцины как можно большему количеству людей», поскольку «обе эти вакцины очень эффективны».
Но Сетте и Венкатакришнан говорят, что сравнение того стоит. Они согласны с тем, что сейчас уникальный момент в истории, когда одновременно доступно множество вакцин, и реальные данные о людях собираются и будут собираться, чтобы проверить, насколько эффективен и надежен каждый вариант.
В случае Pfizer / BioNTech по сравнению с Moderna, учитывая, что оба они имеют одинаковую конструкцию, исследователи могут специально сравнить несколько наиболее очевидных различий между ними: дозировку, интервалы между выстрелами и состав наночастиц. По словам Венкатакришнана, если какая-либо из них «помогает одной вакцине работать лучше, чем другая», возможно, другие вакцины можно улучшить.
«Итак, есть вещи, которым мы можем научиться из одного протокола по сравнению с другим», — заключает он.
